自由能微扰

自由能微扰 （Template:Lang-en, 縮寫：FEP）是用来计算自由能的一种常用方法。最早由R. W. Zwanzig在1954年提出。以正则系综为例，从状态A到状态B的自由能变化可以由下式算出：

$\mathrm{\Delta }F(A\to B)=F_B-F_A=-k_{B}T\ln {⟨\exp (-\frac{H_B-H_A}{k_{B}T})⟩}_A$

其中T为温度，$H_A$和 $H_B$分别为状态A和状态B的哈密顿量，$k_B$为玻尔兹曼常数，$⟨⟩$表示在状态A的系综中取系综平均。简单而言，为了计算状态A与状态B之间的自由能差，只需通过在状态A的系综中对两状态之间的能量差采样，然后求平均即可。采样可以使用分子动力学或者蒙特卡洛方法模拟。

原理

以正则系综为例，已知状态A的配分函数为$Q_A$

$Q_A=\int d{\mathbf{\text{r}}}^N{\mathbf{\text{p}}}^N{e}^{-\beta H_A({\mathbf{\text{r}}}^N,{\mathbf{\text{p}}}^N)},$

其中$\beta =1/k_{B}T$。那么状态B的配分函数$Q_B$可以做如下改写

$\begin{array}{cc}{Q}_B& =\int d{\mathbf{\text{r}}}^N{\mathbf{\text{p}}}^N{e}^{-\beta H_B({\mathbf{\text{r}}}^N,{\mathbf{\text{p}}}^N)}\\ & =\int d{\mathbf{\text{r}}}^N{\mathbf{\text{p}}}^N{e}^{-\beta H_A({\mathbf{\text{r}}}^N,{\mathbf{\text{p}}}^N)}{e}^{-\beta [H_B({\mathbf{\text{r}}}^N,{\mathbf{\text{p}}}^N)-H_A({\mathbf{\text{r}}}^N,{\mathbf{\text{p}}}^N)]}\\ & =Q_A\int d{\mathbf{\text{r}}}^N{\mathbf{\text{p}}}^N\frac{e^{-\beta [H_B({\mathbf{\text{r}}}^N,{\mathbf{\text{p}}}^N)-H_A({\mathbf{\text{r}}}^N,{\mathbf{\text{p}}}^N)]}}{Q_A}\\ & =Q_A⟨e^{-\beta [H_B-H_A]}{⟩}_A\end{array}$

即

$\frac{Q_B}{Q_A}=⟨e^{-\beta [H_B-H_A]}{⟩}_A$.

而状态B与A之间的自由能差

$\begin{array}{cc}\mathrm{\Delta }F(A\to B)& =F_B-F_A\\ & =-(k_{B}T\ln Q_B-k_{B}T\ln Q_A)\\ & =-k_{B}T\ln \frac{Q_B}{Q_A}\end{array}$

故有

$\mathrm{\Delta }F(A\to B)=F_B-F_A=-k_{B}T\ln {⟨\exp (-\frac{H_B-H_A}{k_{B}T})⟩}_A$。

应用

自由能微扰被广泛应用于各种自由能的计算，并被集成到各种分子模拟软件中，包括：

• AMBER
• BOSS
• CHARMM
• Desmond
• GROMACS
• MacroModel
• MOLARIS
• NAMD
• Tinker

在使用自由能微扰进行自由能计算的时候，需要注意由于状态A与B之间能量差太大而导致的采样不足问题。在这种情况下，需要把A到B之间划分成多个窗口进行采样，或者采用其他自由能计算方法，比如Template:Tsl 以及Template:Tsl。存在对 FEP 的改编，试图将自由能变化分配给化学结构的子部分。