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'''分布'''（{{lang-en|distribution}}）在[[药理学]]的范畴属[[药物代谢动力学|药代动力学]]的一个分支，它描述了药物在体内从一个部位至另一个部位的可逆转移；与吸收（absorption）、[[代谢]]（metabolism）和[[排泄作用|排泄]]（excretion）的英文首字母[[縮寫|缩写]]，组成了药代动力学研究的关键因素[[ADME]]。<ref>{{cite journal |last1=Di |first1=Li |last2=Kerns |first2=Edward H |title=Profiling drug-like properties in discovery research |journal=Current Opinion in Chemical Biology |date=2003-06-01 |volume=7 |issue=3 |pages=402–408 |doi=10.1016/S1367-5931(03)00055-3 |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1367593103000553?via%3Dihub |accessdate=2023-05-08 |language=en |issn=1367-5931}}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Tetko IV, Bruneau P, Mewes HW, Rohrer DC, Poda GI | title = Can we estimate the accuracy of ADME-Tox predictions? | journal = Drug Discovery Today | volume = 11 | issue = 15–16 | pages = 700–707 | date = August 2006 | pmid = 16846797 | doi = 10.1016/j.drudis.2006.06.013 | url = http://www.vcclab.org/~itetko/DDT.pdf | format = pre-print | access-date = 2023-05-02 | archive-date = 2013-09-12 | archive-url = https://web.archive.org/web/20130912001056/http://www.vcclab.org/~itetko/DDT.pdf | dead-url = yes }}</ref>

药物一旦通过吸收或直接给药进入[[体循环]]，就迅速分布至间质液和[[细胞内液]]中。每个器官或组织会接收不同剂量的药物，而药物存留在不同器官或组织中的时间不同。<ref name="Carmine">Carmine Pascuzzo Lima. ''Farmacocinética III:Distribución'' Available on {{Cite web |url=http://www.geocities.com/carminepascuzzolima/FC_Distrib.PDF |title=存档副本 |access-date=2023-06-11 |archive-date=2009-03-06 |archive-url=https://web.archive.org/web/20090306202042/http://www.geocities.com/carminepascuzzolima/FC_Distrib.PDF |dead-url=unfit }} (in Spanish). Visited 10 January 2009</ref>药物在组织之间的分布区别，取决于以下诸多因素：组织的血管渗透性、局部血流量、[[心输出量]]和灌注率，以及药物的组织结合力与[[血浆蛋白]]结合力。这些性质均与药物的固有物理化学性质如[[脂溶性]]与pH分配等密切相关。药物通常较高得分布于[[肝]]、[[心脏|心]]、[[肾]]等高灌流器官，而较少的分布于[[肌肉]]、[[脂肪]]和外周器官等低灌流器官或组织。药物可以从[[血浆]]移动至[[组织 (生物学)|组织]]，直到建立起药物在体内的平衡，即未结合之游离药物与结合组织的药物之间的平衡。<ref>{{cite journal |last1=Di |first1=Li |last2=Rong |first2=Haojing |last3=Feng |first3=Bo |title=Demystifying Brain Penetration in Central Nervous System Drug Discovery: Miniperspective |journal=Journal of Medicinal Chemistry |date=2013-01-10 |volume=56 |issue=1 |pages=2–12 |doi=10.1021/jm301297f |url=https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jm301297f |accessdate=2023-05-08 |language=en |issn=0022-2623 |archive-date=2022-02-24 |archive-url=https://web.archive.org/web/20220224161635/https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jm301297f |dead-url=no }}</ref><ref>{{cite journal |last1=Golden |first1=Pamela L. |last2=Pollack |first2=Gary M. |title=Blood–Brain Barrier Efflux Transport |journal=Journal of Pharmaceutical Sciences |date=2003-09-01 |volume=92 |issue=9 |pages=1739–1753 |doi=10.1002/jps.10424 |url=https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022354916313132 |accessdate=2023-05-08 |language=en |issn=0022-3549}}</ref>

== 影响药物分布的因素 ==
影响药物在生物体内分布的因素有很多，但药理学家认为最重要的因素如下：生物体的物理体积、药物清除率以及药物与血浆蛋白和/或组织结合力。<ref name="Carmine"/>

=== 生物体的物理体积 ===
生物体的物理体积这一概念与多隔室化（multi-compartmentalization）有关。生物体内的任何药物均可视为[[溶液|溶质]]，生物体的组织均可视为[[溶剂]]。不同组织有着不同的针对药物的特异性，这将导致药物在组织间的浓度不同。因此，药物的[[物理]][[化学]]性质将决定其在生物体内的分布。例如，脂溶性药物易在体内脂肪中蓄积，而水溶性药物则易在[[细胞外液]]中蓄积。药物的[[分佈體積|分布容积]]（volumn of distributrion，V<sub>D</sub>）是一种量化药物分布范围的属性。其可以定义为：如药物均匀分布于体内，已知目前药物的血浆浓度时，药物须占据生物体内的理论体积。分布容积的公式为：<ref name="Ward_2012">{{cite book | vauthors = Ward RM, Kern SE, Lugo RA | title=Avery's Diseases of the Newborn | chapter=Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Pharmacogenetics | publisher=Elsevier | year=2012 | isbn=978-1-4377-0134-0 | doi=10.1016/b978-1-4377-0134-0.10034-4 | pages=417–428}}</ref><ref>{{cite web|url=http://sepia.unil.ch/pharmacology/?id=61|title=Volume of distribution|website=sepia.unil.ch|access-date=19 April 2018|archive-date=2018-07-25|archive-url=https://web.archive.org/web/20180725132354/http://sepia.unil.ch/pharmacology/?id=61|dead-url=no}}</ref>

<math>Vd = \frac {Ab}{Cp}\,</math>，其中：<math>Ab</math>代表体内药物的总量，<math>Cp</math>代表药物的血药浓度。

由于<math>Ab</math>与已服用药物剂量相关，因此以上公式显示出<math>Vd</math>和<math>Cp</math>之间存在反比关系，即<math>Cp</math>越大则<math>Vd</math>越小，反之亦然。因此，某因素可提高<math>Cp</math>则会降低<math>Vd</math>。这表明药物血浆浓度和诸多药代动力学参数存在关联性。<ref name="Ward_2012"></ref>

若将以上公式应用于与[[生物利用度]]的相关参数，可基于以上公式计算给药剂量，以便在生物体中获得所需的药物浓度（“负荷剂量”，loading dose）：<ref name="urlCp vs time - iv infusion with loading dose">{{cite web|url=http://www.chm.davidson.edu/erstevens/iv%20load%20Cp%20v%20t/iv%20load%20Cp%20v%20t.html |title=Cp vs time - iv infusion with loading dose |url-status=dead |archiveurl=https://web.archive.org/web/20120216071112/http://www.chm.davidson.edu/erstevens/iv%20load%20Cp%20v%20t/iv%20load%20Cp%20v%20t.html |archivedate=2012-02-16 }}</ref>

<math>Dc = \frac {Vd . Cp}{Da . B}</math>

临床中因需要达到已知最佳的特定药物浓度，以使药物对生物体产生所需的作用，因此负荷剂量这一概念具有临床意义。<ref name="urlCp vs time - iv infusion with loading dose"></ref>

=== 药物清除速率 ===
一旦药物通过循环血液供应输送至各个器官，药物的清除速率（removal rate）将取决于每个器官从体循环中清除药物的比例。<ref name="Carmine"/>清除速率这一新的概念取决于许多不同的因素：<ref>{{Cite book |last=Wright |first=Samson |url=https://www.worldcat.org/oclc/396722036 |title=Samson Wright's applied physiology |date=1972 |publisher=English Language Book Society, and Oxford University Press |others=Cyril Arthur Keele, Neil Eric |isbn=0-19-263321-X |edition=12th |location=London |oclc=396722036}}</ref><ref>Ritter J, Flower R, Henderson G, Rang H. Rang & Dale's Pharmacology. 8th ed. London. Churchill Livingstone; 2015</ref>
* 药物固有特性，包括pKa等。
* 通过生物体组织的重新分布：一些药物在组织中迅速分布，直至组织与血浆中的药物浓度达到平衡。然而，分布速度较慢的其他组织将在较长时间内继续从血浆中吸收药物。这将意味着第一组织（分布速度较快的组织）中的药物浓度将大于血浆浓度，此时药物将从组织移回到血浆中。该现象将持续至药物在整个生物体内达到平衡为止。因此，最敏感的组织将经历两个不同的药物浓度时间点，即初始较高浓度和随后因组织重新分布而发生的较低浓度。<ref name="litfl">{{cite web |author1=litfl |title=Basic Pharmacokinetic Terms |url=https://partone.litfl.com/pharmacokinetic_modelling.html#id |website=partone.litfl.com |accessdate=2023-06-12 |archive-date=2023-06-12 |archive-url=https://web.archive.org/web/20230612070803/https://partone.litfl.com/pharmacokinetic_modelling.html#id |dead-url=no }}</ref><ref name="Jennifer1">{{cite web |author1=Jennifer Le |title=Drug Distribution to Tissues |url=https://www.msdmanuals.com/professional/clinical-pharmacology/pharmacokinetics/drug-distribution-to-tissues#:~:text=After%20a%20drug%20enters%20the%20systemic%20circulation%2C%20it,content%29%2C%20regional%20pH%2C%20and%20permeability%20of%20cell%20membranes. |website=www.msdmanuals.com |accessdate=2023-06-12 |archive-date=2023-06-12 |archive-url=https://web.archive.org/web/20230612070803/https://www.msdmanuals.com/professional/clinical-pharmacology/pharmacokinetics/drug-distribution-to-tissues#:~:text=After%20a%20drug%20enters%20the%20systemic%20circulation%2C%20it,content%29%2C%20regional%20pH%2C%20and%20permeability%20of%20cell%20membranes. |dead-url=no }}</ref>
* 组织间的浓度差异。
* 交换表面。
* 生物体天然屏障。类似于药物吸收过程中遇到的障碍，生物体内的天然屏障也是药物扩散的障碍之一。如：<ref>{{cite journal | vauthors = Williams Z, Zepf D, Longtine J, Anchan R, Broadman B, Missmer SA, Hornstein MD | title = Foreign fetal cells persist in the maternal circulation | journal = Fertility and Sterility | volume = 91 | issue = 6 | pages = 2593–2595 | date = June 2009 | pmid = 18384774 | doi = 10.1016/j.fertnstert.2008.02.008 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Ballabh P, Braun A, Nedergaard M | s2cid = 2202060 | title = The blood-brain barrier: an overview: structure, regulation, and clinical implications | journal = [[Neurobiology of Disease]] | volume = 16 | issue = 1 | pages = 1–13 | date = June 2004 | pmid = 15207256 | doi = 10.1016/j.nbd.2003.12.016 }}</ref><ref name="Stamatovic 2008 179–192">{{cite journal | vauthors = Stamatovic SM, Keep RF, Andjelkovic AV | title = Brain endothelial cell-cell junctions: how to "open" the blood brain barrier | journal = Current Neuropharmacology | volume = 6 | issue = 3 | pages = 179–92 | date = September 2008 | pmid = 19506719 | pmc = 2687937 | doi = 10.2174/157015908785777210 }}</ref>
** [[微血管|毛细血管]]因血管床渗透性的不同导致组织之间有所差别。
** [[血腦屏障|血脑屏障]]：它位于脑血管的血浆和[[大脑]]的细胞外之间。这种屏障使药物难以到达大脑。
** [[胎盤|胎盘]]屏障：可防止高浓度的潜在毒性药物通过胎盘到达胎儿体内。

=== 药物血浆蛋白结合 ===
某些药物能够与血浆中的特定[[蛋白质]]结合，称为[[血浆蛋白结合]]。而通常只有血浆中的游离形式药物才可被输送至组织，因此[[血浆蛋白]]结合（plasma protein binding）率或其结合能力对于分布至关重要。可将血浆蛋白结合的药物在生物体内视为一种药物储藏库，这种蛋白结合常会降低药物在组织中的最终浓度。<ref name="LiDi1">{{cite book |author1=Li Di |coauthors=Edward H. Kerns |title=Durg-Like Properties: Concepts, Sturcture Design and Methods, Second edition |date=2016 |publisher=Elsvier Inc. |isbn=9780128010761 |page=214 |accessdate=2023-06-12}}</ref>

药物和血浆蛋白之间的结合通常为非[[特异性]]的，这种结合力较不稳定且是可逆的。结合通常涉及[[离子键]]、[[氢键]]、[[范德华力]]及较少出现的[[共价键]]。这意味着药物和蛋白质之间的结合力或[[化学键]]可以被破坏，结合药物可被另一种物质或药物所代替。无论结合稳定性如何，蛋白质与药物的结合均存在[[结合位点|饱和]]状态。血浆中的游离药物与与蛋白质结合药物之间也存在着平衡，这意味着与血浆蛋白结合药物的在血浆中总药物浓度的比例会保持稳定，而该比例与血药总浓度无关。<ref name="Toutain2002">{{Cite journal |last1=Toutain |first1=P. L. |last2=Bousquet-Melou |first2=A. |date=2002-12-14 |title=Free Drug Fraction vs. Free Drug Concentration: A Matter of Frequent Confusion |url=http://doi.wiley.com/10.1046/j.1365-2885.2002.00442.x |journal=[[Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics]] |publisher= Wiley inc.|volume=25 |issue=6 |pages=460–463 |doi=10.1046/j.1365-2885.2002.00442.x |pmid=12485352 |issn=0140-7783}}</ref><ref name=Winter>{{cite book | title = Basic clinical pharmacokinetics | chapter-url =https://books.google.com/books?id=JIajn4ebtq0C&pg=PA32 | page = 32 | chapter = Plasma protein binding | vauthors = Winter ME | edition =4th | publisher = Lippincott Williams & Wilkins | date = 2003 | isbn =  978-0-7817-4147-7}}</ref>

一些体外研究表明：药物的血浆浓度与药物组织浓度之间的平衡，仅在血浆蛋白结合率大于90%时才会显著改变。当血浆结合率继续高于此水平时，药物会发生“隔离”，从而导致药物在组织中的分布降低至50%以下。该因素对考量药理学参数的相互作用很重要：若药物被其他物质从蛋白质结合中所取代，则对于血浆蛋白结合率低于90%的药物，其组织浓度不会显着增加。另一方面，对于蛋白质结合率大于95%的药物，任何微小的变化均会导致组织中的药物浓度发生显著改变，这会引起药物在组织产生毒性效应。<ref name="Toutain2002"></ref><ref name="LiDi1"></ref>

[[白蛋白]]因在血浆中浓度相对较高，且易与药物分子结合，因此是血浆蛋白结合中最重要的蛋白质。其他重要的蛋白质包括：[[糖蛋白]]、[[脂蛋白]]和较少发生结合的[[球蛋白]]。<ref name="LiDi2">{{cite book |author1=Li Di |coauthors=Edward H. Kerns |title=Durg-Like Properties: Concepts, Sturcture Design and Methods, Second edition |date=2016 |publisher=Elsvier Inc. |isbn=9780128010761 |page=210 |accessdate=2023-06-12}}</ref>由此可见，[[臨床醫學|临床]]中如发生血浆蛋白水平的改变，如[[腎功能|肾功能]]不全引起的[[低白蛋白血症]]等，均对高血浆蛋白结合率药物的给药造成影响，包括药物的[[疗效]]和药物[[毒性]]及安全性等。<ref name="LiDi2"></ref>

== 药物再分布 ==
经[[静脉注射]]或[[吸入给药]]方式的高脂溶性药物，通常其最初分布至高血流量器官。随后，血管较少但体积较大的组织，如[[肌肉]]和脂肪会逐渐吸收药物并造成血浆中药物浓度下降，即药物从高血流器官撤出。若药物的目标作用部位是高度灌注器官之一，则药物重新分布会导致靶器官的药效减弱或终止。通常药物的脂溶性越大，其重新分布的速率越大。<ref name="litfl"></ref><ref name="Jennifer1"></ref>例如，[[硫噴妥鈉|硫喷妥钠]]的[[麻醉]]作用会因重新分布在几分钟内终止。然而，若长时间重复或连续给予同一种药物时，低灌注器官和高容量器官中的药物浓度会趋于饱和，此时药物变得更长效。<ref>WINTERS WD, SPECTOR E, WALLACH DP, SHIDEMAN FE (July 1955). "Metabolism of thiopental-S35 and thiopental-2-C14 by a rat liver mince and identification of pentobarbital as a major metabolite". ''J. Pharmacol. Exp. Ther.'' 114 (3): 343–57. [[PMID]] [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13243246 13243246] {{Wayback|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13243246 |date=20141030163059 }}. Retrieved 2008-07-18.</ref>

== 参见 ==
{{columns-start|num=2}}
* [[药理学]]
* [[生物等效性]]
* [[仿制药]]
* [[药代动力学]]
* [[药效学]]
{{column}}
* [[ADME]]
* {{le|释放 (药理学)|Liberation (pharmacology)}} 
* {{le|吸收 (药理学)|Absorption (pharmacokinetics)}} 
* [[代谢]] 
* {{le|消除 (药理学)|Elimination (pharmacology)}} 
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== 参考资料 ==
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== 外部链接 ==

* [http://howmed.net/pharmacology/distribution-of-drugs 药品配送] {{Wayback|url=http://howmed.net/pharmacology/distribution-of-drugs |date=20230531164223 }}
{{药理学}}
[[Category:藥學]]
[[Category:药代动力学]]